dimanche 29 septembre 2013

Laureline Berthelot Inserm



Symposium sur la néphropathie à IgA de Nanjing, juin 2013 : vers une nouvelle définition de la maladie



Les participants médecins et scientifiques étaient nombreux pour assister au dernier symposium sur la néphropathie à IgA organisé cette année par l’université de Nanjing en Chine. Ce symposium a lieu environ tous les trois ans et plusieurs équipes ont présenté cette année de nouveaux résultats de recherche sur la maladie. La néphropathie à IgA est une maladie rénale conduisant dans 30% des cas à l’insuffisance rénale et touche le glomérule. Des dépôts d’anticorps de type IgA caractérise la maladie avec une protéinurie et hématurie. La seule façon de la diagnostiquer est d’effectuer une biopsie rénale qui montre alors des dépôts d’IgA et une prolifération des cellules mésangiales, une conséquence vraisemblable des dépôts qui semblent activer ces cellules in situ. Une autre caractéristique de la néphropathie à IgA encore mal comprise est l’anomalie de glycosylation des IgA. Chez les patients sont retrouvées des IgA hypoglycosylées  (manque de galactose) dans leur sérum et ces IgA se déposent dans le rein. L’origine de cette hypoglycosylation n’est pas clairement déterminée. Il a en effet été montré que chez 50% des patients, cette caractéristique est héritée. De plus, des infections pourraient induire cette anomalie. La néphropathie à IgA est donc une maladie complexe semblant associer facteurs génétiques et environnementaux, un seul évènement n’est pas suffisant à induire la maladie.
Le nouvel état des lieux au symposium montre une répartition des patients atteints de la néphropathie à IgA très hétérogène dans le monde. Certaines régions sont très touchées en Asie comme le Japon et la Chine de l’est où les cas de néphropathie à IgA peuvent représentés de 15 à 45% des biopsies rénales. L’Afrique et l’Amérique latine sont beaucoup moins touchées, en Europe et aux Etats-Unis la prévalence de la maladie est d’environ de 0,5%. Les études et analyses présentées au symposium ont adressé de nombreuses spécialités différentes. De vastes études de génétique sur des cohortes importantes de patients (références 2 et 3) en Chine et Etats-Unis/Europe ont pu identifier plusieurs régions chromosomiques qui semblent caractériser ces patients Ces analyses ont permis également d’établir un score de risque génétique de développer la maladie qui corrèle bien avec la répartition géographique de la maladie (Figure 1, extraite de la référence 1). Les analyses des gènes trouvés dans ces régions sont actuellement en cours. Ils pourraient permettre de comprendre les mécanismes pathologiques de la maladie et de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.
Notre groupe (INSERM U699, équipe qui s’intéresse aux immunorécepteurs et pathologies rénales) a identifié le récepteur aux IgA : le CD89 comme molécule participant à la pathogénie de la maladie. En effet, on retrouve ce récepteur soluble également déposé dans les glomérules des patients (référence 4). D’autres équipes ont montrés des dépôts de molécules du complément (molécules impliquées également dans les réponses immunes et ici inflammatoires) associées aux dépôts d’IgA. Donc ces dépôts contiennent des IgA mais aussi plusieurs autres molécules associées et certainement d’autres encore non identifiées. Ces dépôts activent les cellules mésangiales qui possèdent un récepteur aux IgA (le TfR), induisant leur prolifération. Elles produisent également plus de récepteurs TfR et une autre protéine la transglutaminase 2 (référence 4) stabilisant les dépôts et aggravant le processus. Enfin, ces cellules produisent également de petites molécules chimiques appelées cytokines qui attirent les cellules immunitaires induisant une inflammation plus grande. Une équipe suédoise a montré au symposium que lorsqu’ils extraient les cellules mésangiales de biopsies de patients atteints de néphropathie à IgA, ces cellules sont plus réactives aux IgA que des cellules d’autres patients (référence 5). L’origine de cette hyperactivation des cellules des patients n’est pas connue, elle pourrait résulter de l’activation continue par les IgA des cellules mésangiales des patients rendant ces cellules hypersensibles aux IgA ou avoir une origine génétique.
Pour conclure ce congrès, une nouvelle définition de la néphropathie à IgA a émergé des nouveaux résultats. La maladie est n’est pas seulement caractérisée par des dépôts d’IgA polymériques dégalactosylées mais ils sont associés à des dépôts de CD89 et de molécules du complément (C3 et MBL) avec une prolifération des cellules mésangiales. Cette maladie reste complexe mais de nouvelles pistes semblent prometteuses.

Références
1. Kiryluk K et al. Plos Genet 2012
2. Yu XQ. et al. Nat Genet 2012
3. Gharavi AG. et al. Nat Genet 2011
4. Berthelot L. et al. J Exp Med 2012
5. Ebefors K. et al. Présentation au symposium de Nanjing 2013.


Légende de la Figure 1 


Analyse du risque géo-spatial dans le monde de la néphropathie à IgA en fonction des études génétiques.



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