lundi 8 octobre 2012

Spécialiste Inserm IGA

Recherche fondamentale : Nous félicitons Mme Laureline Berthelot pour son poste de chercheur Inserm

Ses recherches avancent à grand pas sur la Maladie de Berger, elle est désormais sur tous les fronts. On manque encore de marqueurs pour ces maladies auto immunes et il faut avouer qu'il s'agit de recherche très complexes.


La transglutaminase est impliquée dans la formation des dépôts d’IgA dans la néphropathie



Mme Laureline Berthelot Inserm Faculté de Bichat (pôle important néphrologie et maladies auto immunes en recherche fondamentale) 




La néphropathie à IgA est une maladie rénale très fréquente touchant environ 0,5 à 1% de la population. Sa caractéristique principale est la présence de dépôts d’anticorps particuliers : les immunoglobulines A de type 1 (IgA1) au niveau de l’unité de filtration du rein, le glomérule. Ces dépôts sont localisés au niveau des cellules mésangiales, induisant la prolifération de ces cellules et une inflammation et fibrose du rein qui conduit à une moins bonne filtration du sang. On retrouve alors des protéines et des globules rouges dans les urines. La cause de ces dépôts anormaux d’IgA n’est pas connue, des facteurs génétiques et environnementaux semblent impliqués. Chez les patients atteints de néphropathie à IgA, les IgA sériques (celles trouvées dans le sang) semblent ne pas être glycosylées correctement (pas assez de résidus sucrés, en particulier le galactose) et s’agrègent formant de gros complexes d’IgA. Il n’existe pas de traitement curatif actuellement et comprendre comment se déposent ces IgA est crucial pour les empêcher.



Notre équipe de recherche a développé un nouveau modèle de la maladie chez la souris en créant des souris qui expriment une IgA humaine de type 1 et également le récepteur humain aux IgA : appelé CD89. En effet chez la souris, les IgA sont différentes des humaines et il n’existe pas de récepteur aux IgA. Ces souris humanisées, transgéniques sont appelées IgA1-CD89Tg. Elles développent spontanément une néphropathie à IgA, avec les dépôts caractéristiques mais aussi une hématurie et protéinurie et une inflammation rénale. Nous avons utilisé ce modèle animal pour comprendre comment se déposent les IgA1 dans les reins.

Dans un premier temps, nous avons observé que nos souris ont des complexes d’IgA1 circulants qui contiennent également le récepteur soluble CD89. Ces complexes sont néphrotoxiques et forment des dépôts mésangiaux. Sans le CD89, les dépôts d’IgA sont plutôt endo-capillaires. Pour la première fois, nous avons montré que le CD89 est présent dans les dépôts d’IgA mésangiaux chez la souris mais aussi chez les malades atteints de néphropathie à IgA (Berthelot et al. J Exp Med 2012). Les complexes d’IgA1-CD89 induisent la surexpression du récepteur aux IgA sur les cellules mésangiales: le TfR (récepteur à la transferrine). Par conséquent, si des complexes IgA1-CD89 se déposent, ils induisent plus de récepteur, donc plus d’IgA1 peuvent se déposer sur les cellules. Ces complexes activent également les cellules qui vont produire des cytokines pro-inflammatoires (molécules de signal attirant les cellules immunitaires et induisant une réaction inflammatoire) comme les interleukines 6 et 8 et le TNF alpha.



Une équipe de chercheurs japonais avait décrit une surexpression de la tranglutaminase 2 (TGase2) dans le mésangium des patients atteints de néphropathie à IgA (Référence : Ikee et al. Nephron Clin Pract 2007). Cette protéine est une enzyme impliquée dans plusieurs processus physiologiques mais également dans la formation de la fibrose. Nous avons retrouvé cette enzyme également surexprimée dans les glomérules de nos souris IgA1-CD89Tg et chez nos patients (Figure 1). Afin d’étudier le rôle de la TGase2, nous avons utilisé des souris Knock-Out (KO) pour la TGase2 (les souris sont dépourvue de cette enzyme, le gène a été invalidé) et les avons croisées avec les souris IgA1-CD89 pour obtenir des souris KO-TGase2 / IgA1-CD89Tg. Ces souris ne présentent alors pratiquement pas de dépôts de d’IgA1 (Figure 2A) et ont une hématurie diminuée (Figure 2B). De plus, avec des tests biochimiques, nous avons montré que la TGase2 se lie aux IgA1, au CD89 et au TfR. Ce nouveau partenaire moléculaire semble également faciliter les dépôts d’IgA comme nous avons pu le montrer in vitro avec des cellules mésangiales. La TGase 2 semble être une nouvelle cible potentielle thérapeutique dans la néphropathie à IgA.

    Monsieur Berthous de Saint Etienne vient de publier avec M. Novak un article anticorps contre les IGA patients transpolantés

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