Laureline Berthelot Inserm

Symposium sur la néphropathie à IgA de Nanjing, juin 2013 : vers une nouvelle définition de la maladie

Les participants médecins et scientifiques étaient nombreux pour assister au dernier symposium sur la néphropathie à IgA organisé cette année par l’université de Nanjing en Chine. Ce symposium a lieu environ tous les trois ans et plusieurs équipes ont présenté cette année de nouveaux résultats de recherche sur la maladie. La néphropathie à IgA est une maladie rénale conduisant dans 30% des cas à l’insuffisance rénale et touche le glomérule. Des dépôts d’anticorps de type IgA caractérise la maladie avec une protéinurie et hématurie. La seule façon de la diagnostiquer est d’effectuer une biopsie rénale qui montre alors des dépôts d’IgA et une prolifération des cellules mésangiales, une conséquence vraisemblable des dépôts qui semblent activer ces cellules in situ. Une autre caractéristique de la néphropathie à IgA encore mal comprise est l’anomalie de glycosylation des IgA. Chez les patients sont retrouvées des IgA hypoglycosylées  (manque de galactose) dans leur sérum et ces IgA se déposent dans le rein. L’origine de cette hypoglycosylation n’est pas clairement déterminée. Il a en effet été montré que chez 50% des patients, cette caractéristique est héritée. De plus, des infections pourraient induire cette anomalie. La néphropathie à IgA est donc une maladie complexe semblant associer facteurs génétiques et environnementaux, un seul évènement n’est pas suffisant à induire la maladie.

Le nouvel état des lieux au symposium montre une répartition des patients atteints de la néphropathie à IgA très hétérogène dans le monde. Certaines régions sont très touchées en Asie comme le Japon et la Chine de l’est où les cas de néphropathie à IgA peuvent représentés de 15 à 45% des biopsies rénales. L’Afrique et l’Amérique latine sont beaucoup moins touchées, en Europe et aux Etats-Unis la prévalence de la maladie est d’environ de 0,5%. Les études et analyses présentées au symposium ont adressé de nombreuses spécialités différentes. De vastes études de génétique sur des cohortes importantes de patients (références 2 et 3) en Chine et Etats-Unis/Europe ont pu identifier plusieurs régions chromosomiques qui semblent caractériser ces patients Ces analyses ont permis également d’établir un score de risque génétique de développer la maladie qui corrèle bien avec la répartition géographique de la maladie (Figure 1, extraite de la référence 1). Les analyses des gènes trouvés dans ces régions sont actuellement en cours. Ils pourraient permettre de comprendre les mécanismes pathologiques de la maladie et de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.

Notre groupe (INSERM U699, équipe qui s’intéresse aux immunorécepteurs et pathologies rénales) a identifié le récepteur aux IgA : le CD89 comme molécule participant à la pathogénie de la maladie. En effet, on retrouve ce récepteur soluble également déposé dans les glomérules des patients (référence 4). D’autres équipes ont montrés des dépôts de molécules du complément (molécules impliquées également dans les réponses immunes et ici inflammatoires) associées aux dépôts d’IgA. Donc ces dépôts contiennent des IgA mais aussi plusieurs autres molécules associées et certainement d’autres encore non identifiées. Ces dépôts activent les cellules mésangiales qui possèdent un récepteur aux IgA (le TfR), induisant leur prolifération. Elles produisent également plus de récepteurs TfR et une autre protéine la transglutaminase 2 (référence 4) stabilisant les dépôts et aggravant le processus. Enfin, ces cellules produisent également de petites molécules chimiques appelées cytokines qui attirent les cellules immunitaires induisant une inflammation plus grande. Une équipe suédoise a montré au symposium que lorsqu’ils extraient les cellules mésangiales de biopsies de patients atteints de néphropathie à IgA, ces cellules sont plus réactives aux IgA que des cellules d’autres patients (référence 5). L’origine de cette hyperactivation des cellules des patients n’est pas connue, elle pourrait résulter de l’activation continue par les IgA des cellules mésangiales des patients rendant ces cellules hypersensibles aux IgA ou avoir une origine génétique.

Pour conclure ce congrès, une nouvelle définition de la néphropathie à IgA a émergé des nouveaux résultats. La maladie est n’est pas seulement caractérisée par des dépôts d’IgA polymériques dégalactosylées mais ils sont associés à des dépôts de CD89 et de molécules du complément (C3 et MBL) avec une prolifération des cellules mésangiales. Cette maladie reste complexe mais de nouvelles pistes semblent prometteuses.

Références

1. Kiryluk K et al. Plos Genet 2012

2. Yu XQ. et al. Nat Genet 2012

3. Gharavi AG. et al. Nat Genet 2011

4. Berthelot L. et al. J Exp Med 2012

5. Ebefors K. et al. Présentation au symposium de Nanjing 2013.

Légende de la Figure 1 : 

Analyse du risque géo-spatial dans le monde de la néphropathie à IgA en fonction des études génétiques.

Thank's to Magda

Treatment decreases urinary KIM-1/Cr in patients with IgAN. It also reduces proteinuria in
patients with higher baseline urinary KIM-1. These results suggest a potential role for urinary
KIM-1 as a biomarker for predicting treatment response in IgAN, however, further study is
needed to verify this  http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-2369-14-139.pdf 

On a en reparler bientôt

Notez bien dans vos agendas : Une journée d'information sur la maladie de Berger se tiendra aux Hospices Civils de LYON le 1er février 2014.
L'initiative revient aux Centres de Références maladies rénales rares et à l'AIRG-France.

Un préprogramme annonce les thèmes qui seront traités, en précisant que des aménagements sont susceptibles d'intervenir.

La liste des orateurs n'est pas encore finalisée, elle sera communiquée ultérieurement.

Par la suite un formulaire d’inscription sera mis en ligne, vous aurez alors toute possibilité de vous inscrire  à cette journée consacrée à la Maladie de Berger.

PS : Un article fera le point de la recherche fondamentale sur la maladie de Berger dans la prochaine revue Rein échos.

On progresse

Une nouvelle étude Japonaise démontre la présence de O-glycanes dans la région charnière de l'IgA de souris et suggère que les IgA 6-19 facteur rhumatoïde induite par GN pourrait servir comme modèle expérimental pour la néphropathie à IgA. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3294307/

On écoute ce parcours de santé

L'émission IRM de la radio Prun' s'intéresse à la santé, chaque dernier samedi du mois de 13h à 14h.

L'émission du samedi 30 mars 2013 était consacrée au fonctionnement du rein.

Son rôle est primordial dans la régulation des volumes dans l'organisme, il filtre, élimine, réabsorbe.

L'insuffisance rénale, la maladie de berger.. autant d'atteinte sur le rein qui nécessite parfois qu'une machine remplace sa fonction, la dialyse. Deux façons de dialyser : l'hémodialyse et la dialyse péritonéale.

Les invités

• Dr Marie Lino, néphrologue au CHU de Nantes;
• Clément Auray, 24 ans, qui suit un programme de dialyse depuis décembre 2012.

Ecouter le témoignage :

http://son.prun.net/S13/i-r-m/i-r-m-20130330-1.mp3  Un jeune qui vient de dialyser avec une maladie de Berger

Les enfants

Le purpura rhumatoïde

Evangéline Pillebout, MD, PhD
Service de Néphrologie, Hôpital St Louis,
et INSERM U699, Faculté de Médecine Paris VII,

Cette maladie concerne principalement les enfants, le plus souvent entre l’âge de 4 et 10 ans mais peut survenir aussi à l’âge adulte.

PURPURA RHUMATOIDE

Evangéline PIllebout

Service de néphrologie du Pr Glotz de l’hôpital St Louis, Paris 10

INSERM U699, Pr Monteiro, faculté de médecine Bichat Paris 18

Evangeline.pillebout@sls.aphp.fr

Le purpura rhumatoïde (PR) ou purpura d’Henoch-Schönlein est une vascularité (inflammation des vaisseaux sanguins) à des d’immunoglobuline A (IgA) qui affecte les petits vaisseaux sanguins principalement dans la peau, le tube digestif et les reins.

Les premiers symptômes surviennent souvent peu de temps après une infection des voies respiratoires supérieures ou une pharyngite (infection de gorge). Ils associent :

-                     Une éruption cutanée, constante (Figure). Il s’agit le plus souvent d’un purpura vasculaire. Il est symétrique, prédomine aux zones de pression, en particulier autour des chevilles et au niveau des fesses mais peut s’étendre à l’ensemble du corps. La lésion primitive est généralement une pétéchie (petite tache rouge), elle peut confluer pour former des macules voire des ecchymoses. Chez l’adulte elle se complique de nécrose (tache noire) ou de bulles hémorragiques

-                     Des douleurs articulaires le plus souvent des chevilles et des genoux, parfois de vraies arthrites (inflammation des articulations).

-                     Des douleurs abdominales. Il s’agit de douleurs de type coliques, modérées mais pouvant être sévères pouvant alors conduire à une intervention chirurgicale. Elles peuvent s’associer à une hémorragie digestive occulte (perte de sang minime par le tube digestif, non visible) mais parfois gravissime, engageant le pronostic vital. L’invagination intestinale est une complication classique chez l’enfant (télescopage de l'intestin grêle sur elle-même, suggéré par des douleurs abdominales intenses).

-                     L’atteinte rénale est plus rare. Elle survient dans 20 à 54% des cas de PR chez l’enfant et 45 à 85% chez l’adulte. L’atteinte rénale survient généralement au cours du premier mois de la maladie mais des anomalies urinaires peuvent être observées après plusieurs mois, parfois au cours d’une nouvelle poussée de purpura. L’hématurie (présence de sang dans les urines), le plus souvent microscopique (non visible à l’œil nu), est le signe le plus précoce. A cette hématurie peuvent s’associer une protéinurie (présence de protéines, constituées essentiellement d’albumine, dans l'urine) de débit variable, pouvant être néphrotique (plus de trois grammes par jour avec une albumine dans le sang inférieure à 30g/l, se manifestant le plus souvent par des œdèmes (gonflement des divers partie du corps, visage au réveil, bas des jambes le soir)), et une insuffisance rénale (IR). Chez l’adulte, l’atteinte rénale est non seulement plus fréquente, mais également plus sévère. La présence d’une IR au moment du diagnostic est exceptionnelle chez l’enfant, alors que son incidence peut atteindre un tiers chez l’adulte. Une hypertension artérielle peut s’associer à ces signes.

Exceptionnellement d’autres organes sont concernés : œil (épisclérite) poumon (hémorragie pulmonaire), cœur (myocardite), urétrite, orchi-épidydimite (chez le jeune garçon), pancréatite, parotidite, myosite.

Examens diagnostiques

Chez l’enfant, l’association de l’atteinte cutanée, articulaire et/ou digestive suffit généralement à poser le diagnostic. D’autres maladies présentant des symptômes similaires et certaines complications doivent être cependant systématiquement écartées. Les examens généralement pratiqués sont donc :

-          Une numération formule sanguin pour éliminer une infection ou une thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes) en vérifiant le nombre de globules blancs (cellules qui combattent l'infection) et de plaquettes.

-          Une échographie abdominale pour chercher invagination si les douleurs abdominales sont intenses.

-          Une analyse d'urine pour rechercher une hématurie et une protéinurie.

Chez l’adulte, cette maladie étant beaucoup plus rare et les diagnostics différentiels nombreux, il est recommandé de pratiquer une biopsie de peau pour confirmer le diagnostic. Elle montrera alors une vascularite leucocytoclasique (inflammation des petits vaisseaux de la peau) et la présence de dépôts d’IgA qui caractérise cette pathologie.

En présence d’une atteinte rénale, une prise en charge par un néphrologue est préconisée. La biopsie rénale permet de confirmer le diagnostic et d’apprécier la sévérité de la néphropathie. Elle est indiquée si la protéinurie dépasse 1g/j. La néphropathie du purpura rhumatoïde est une néphropathie glomérulaire à dépôts d’IgA très proche de la maladie de Berger (première cause dans le monde de maladie rénale glomérulaire primitive). Seul le contexte clinique permet d’ailleurs de les distinguer. L’étude en immunofluorescence confirme le diagnostic de glomérulonéphrite à dépôts d’IgA. L’examen en microscopie optique montre une grande diversité de type et de sévérité de lésions glomérulaires. L’intensité de la prolifération endo- et extra capillaire (cellules du glomérule, la partie du rein qui filtre le sang avant le former la première urine) est corrélée à la sévérité de la maladie et au pronostic rénal.

Evolution

Le risque vital est avant tout lié à l’atteinte digestive, si elle se complique de perforation ou d’hémorragie digestive non contrôlée. Ces complications, plus fréquentes chez l’enfant, sont néanmoins exceptionnelles. L’atteinte pulmonaire (hémorragie intra alvéolaire) est très rare, souvent fatale.

Le pronostic à long terme dépend essentiellement de la sévérité de l’atteinte rénale. Alors que le risque d’évolution vers l’IR est faible chez l’enfant, de l’ordre de 5% à 15%, il semble beaucoup plus important chez l’adulte.  Un tiers des patients adultes évolue vers l’IR chronique dans les études ayant un suivi prolongé de plus de 10 ans. La gravité des signes rénaux initiaux et la sévérité de l'atteinte histologique sont des éléments importants du pronostic à long terme. Les patients dont la symptomatologie se limite à une hématurie isolée ou accompagnée d’une protéinurie inférieure à 1g/j ont une évolution le plus souvent favorable avec une guérison complète.

Traitement

Le repos au lit limite l’extension du purpura cutané mais n’influence en rien l’évolution de l’atteinte digestive ou rénale. Il doit être limité aux patients ayant des douleurs articulaires telles que la mobilisation est difficilement envisageable. En première intention les antalgiques simples seront proposés. Les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont contre-indiqués en présence d’une atteinte digestive ou rénale. Enfin, les mesures de néphroprotection sont recommandées chez tout patient ayant une atteinte rénale. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, associés si besoin aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés en première intention pour obtenir un contrôle optimal de la pression artérielle et du débit de protéinurie. Un suivi spécialisé est nécessaire tant qu’il persiste des anomalies cliniques ou biologiques. Puis, s’il n’existe plus aucune anomalie urinaire, que la fonction rénale est normale et la pression artérielle contrôlée, un suivi annuel est recommandé. Il faudra enfin être vigilant lors des grossesses futures des fillettes ayant présenté une néphropathie de PR. Les complications fœto-maternelles semblent en effet plus fréquentes.

Ces mesures symptomatiques sont généralement suffisantes chez la plupart des patients. Des traitements plus spécifiques ont été proposés aux patients ayant une forme clinique préoccupante.

Les corticostéroïdes sont efficaces pour diminuer les douleurs abdominales et articulaires, comme les antalgiques usuels. Ils sont donc généralement utilisés en cas d’atteinte digestive sévère avec stricte surveillance médico-chirurgicale. L’effet préventif de la corticothérapie sur l’atteinte rénale est controversé.

Chez les enfants présentant une néphropathie sévère, le traitement doit être discuté. Les résultats des études utilisant les stéroïdes seuls sont contradictoires et difficiles à interpréter car la plupart sont faites en l’absence de groupe contrôle et/ou sont rétrospectives. Les perfusions de méthylprednisolone relayées par une courte corticothérapie par voie orale (comme pour le traitement de la maladie de Berger selon le schéma thérapeutique proposé par Locatelli) est le traitement le plus souvent prescrit par les pédiatres.

Des traitements plus agressifs, associant aux stéroïdes des immunosuppresseurs, n’ont pas démontré leur efficacité, tant chez l’enfant que chez l’adulte. Des études sont en cours avec le cyclophosphamide, le mycophenolate mofetil, la ciclosporine, et le rituximab.

Physiopathologie et recherche fondamentale

La physiopathologie du purpura rhumatoïde est à ce jour peu connue. La plupart des études se concentrent sur la maladie de Berger considérée par de nombreux auteurs comme la même pathologie sans ses manifestations systémiques. La maladie de Berger, bien plus fréquente, a donc été beaucoup plus étudiée et des progrès considérables ont été faits ces dernières années, notamment grâce aux travaux de notre laboratoire.

L’IgA joue, au cours de ces deux pathologies, un rôle central.

Le purpura rhumatoïde est, par définition, caractérisé par des dépôts intra-tissulaires (mésangiaux ou vasculaires) d’IgA. Au cours des trois premiers mois de la maladie, on note chez la moitié des patients une augmentation du taux sérique des IgA, déséquilibré en faveur des sous-classes IgA1, plutôt polymériques et retrouvés dans des complexes immuns circulants. Il existe par ailleurs des anomalies de la glycosylation de ces IgA, notamment du contenu en galactose et en acide sialique (sucres présents à la surface des protéines). Ces anomalies quantitatives et structurales des IgA modifieraient la liaison à leurs différents récepteurs dont notamment le RFcI (CD89) exprimé par les cellules sanguines circulantes et le récepteur de la transferrine (CD71) présent sur les cellules mésangiales. Ces IgA anormales induisent la libération, dans la circulation, de CD89 soluble qui participe à la formation des complexes circulants contenant des IgA. Ces complexes se déposent secondairement dans le mésangium rénal en se fixant à un second récepteur, le CD71, surexprimé par les cellules mésangiales des patients. Ils induiraient alors la prolifération des cellules mésangiales et l’inflammation locale responsable de l'insuffisance rénale terminale.

Une étude est en cours au laboratoire pour confirmer le rôle de ces marqueurs physiopathologiques de la maladie de Berger au cours du PR et d’évaluer leur intérêt clinique, diagnostique et pronostique. En effet, il n’existe pas chez les patients ayant une forme cutanée isolée de PR, de facteur prédictif d’atteinte rénale. Dans la situation où l’atteinte rénale existe d’emblée, peu de facteurs pronostiques d’évolution vers IR sont disponibles au moment du diagnostic.

Le but de notre étude est donc de mettre en évidence des bio-marqueurs permettant de classer les patients selon leur susceptibilité à évoluer vers l’IR chronique, préalable indispensable aux futures études cliniques proposant un traitement adapté au niveau de risque du patient

On avance

Magda Bonacina
China--La présente invention concerne des utilisations d'allergènes alimentaires et de leurs anticorps en vue de la fabrication de réactifs pour la détection de la néphropathie à IgA. L'invention concerne également des procédés de détection des causes de la néphropathie à IgA par l'utilisation d'allergène alimentaires et de leurs anticorps.  http://patentscope.wipo.int/search/en/WO2012145925

Les maladies auto-immunes sont des maladies chroniques induites par un système immunitaire pervers qui fabrique des anticorps contre son propre organisme. Les maladies auto-immunes sont nombreuses. Elles peuvent toucher tel ou tel organe (les articulations, les vaisseaux, la peau, le système nerveux, les intestins), individualisant à chaque fois une maladie particulière et très différente.
 La néphropathie à IgA est une maladie très hétérogène, ce qui signifie que la présentation varie considérablement entre les individus et les familles. En fait, certaines personnes qui héritent du gène peut ne présenter aucun symptôme, mais peuvent transmettre le gène à la génération suivante. Beaucoup d'hommes sont touchés fois plus souvent que les femmes.

 

What causes IgA nephropathy?

The IgA protein is a normal part of the body's immune system. It is unknown what causes IgA deposits in the glomeruli; however, in more than 10 percent of affected families, IgA nephropathy is inherited by an autosomal dominant gene. Autosomal dominant inheritance means that the gene is located on one of the autosomes (chromosome pairs 1 through 22). This means that males and females are equally affected, and "dominant" means that only one gene is necessary to have the trait. When a parent has a dominant trait, there is a 50 percent chance that any child they have will also inherit the trait. http://nyp.org/health/urology-iganeph.html
 

Il faudra rapidement tester sur l'homme les découvertes de l'Inserm concernant la Maladie de Berger et la mise en service d'un traitement, car les Américains avancent de leur côté. De ce fait il va nous falloir encourager nos start up françaises qui vont se jeter dans l'aventure. Les origines de la a maladie sont de mieux en mieux appréhendées, le médicament qui sera testé servira à d'autres maladies. Le problème actuel est quelle société s'emparera de cela, à quel prix, les laboratoires pharmaceutiques sont également intéressés. Pour enjeu la maladie glomérulaire la plus répandue au monde, si peu dépistée à temps et si silencieuse qu'elle se referme sur nous sans prévenir.

Nous sommes très inégalement concernés, mais si l'on peut limiter et un jour soigner la néphropathie à IgA cela soulagerait bien notre système de santé. Nous manquons cruellement de soutien et de recherche, nous sommes trop dispersés, il faut faire corps pour faire bouger le système. Les associations ne sont que vos porte parole, manifestez-vous ! Faisons connaître nos souhaits et besoins, pour des maladies moins graves des associations bougent et obtiennent gain de cause. Monsieur Berger est décédé, prenons son relais.

"En 2015 l'IgA ne passera plus par moi" mobilisons-nous pour pouvoir mieux soigner notre Berger et protéger nos descendants.

PS : Kidney diseases and words  http://renux.dmed.ed.ac.uk/EdREN/EdRenINFObits/longlist.html et The Foundation for IgA Nephropathy  IgAN Glossary  http://www.igan.ca/id50.htm